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重大疾病发病机制研究及药物防治特色重点实验室简介
2014-12-16 15:40   科学技术处 审核人:

贵阳医学院重大疾病发病机制研究及药物防治特色重点实验室是2012年贵州省教育厅批准建设的第一批普通高校特色重点实验室。作为学院重要的科研平台,本实验室重点研究与贵州地方经济与科技发展战略相关的糖尿病肾病、肝纤维化、心血管疾病、肿瘤和地方病的分子发病机制和防治,并利用我省丰富的中药与民族药资源优势,研发与这些疾病治疗相关的中药民族药,研究水平处于国内外同类研究方向的先进行列,地方病研究的部分内容处于国际领先水平,曾获多项省部级科研成果奖。

一、科研平台各研究方向的特色与水平

本实验室以危害人类健康的重大疾病的基础研究和防治为重点,拟定了肾脏纤维化发病机制及防治研究、肝纤维化发病机制及防治研究、地方病分子发病机制及防治研究、心血管疾病发病机制及创新药物研制、肿瘤发病机制及防治研究等五个主要研究方向,各方向研究特色突出,成绩显著。

(1)肾脏纤维化发病机制及防治研究

① 本研究组从1993年开始研究肾脏固有细胞表型转化与肾毒血清肾炎关系,发现细胞表型转化与肾炎预后密切相关以及大黄提取物对细胞表型转化有抑制作用,在国外刊物发表研究论文4篇,以后致力于慢性肾衰竭发病机制及药物防治的研究;由于糖尿病(DM)发病率逐年增高,糖尿病肾病(DN)已成为导致慢性肾衰竭的主要病因之一,在欧美国家和我国经济发达地区,DN肾衰已成为透析和肾移植的主要原因。然而,DN发病机制至今尚未完全阐明,且缺乏有效的治疗药物,因此近十年来,主要从事糖尿病肾病肾脏纤维化发病的分子机制及药物防治研究,重点在于研究TGF-β1、PKC和MAPK通路在DN发病机制中的意义,以DN大鼠模型和体外高糖培养的原代肾小管上皮细胞为研究对象,通过多时段观察,在核酸和蛋白质水平上,研究DM状态下,肾小管上皮细胞中TGF-β/Smads、MAPK、PKC等信号通路的变化,以及各种信号分子之间的相互作用,并对SnoN、HGF、BMP-7、PTEN等肾脏纤维化负调节因子在DN发病中的作用进行了研究和探讨,以期进一步阐明TGF-β/Smads、PKC、MAPK信号通路在DN发生发展中的作用,从全新的角度去认识DN的发病机制,发表相应论文70余篇。

② 完成了科技部攻关项目、教育部博士点基金、贵州省重点攻关课题、贵州省科技基金项目、省优秀科技人才省长基金项目、省高层次人才基金、省教育厅基金等二十余项实验性肾炎所致慢性肾衰发病机制及中药干预研究、DN肾纤维化发病机制及药物防治研究的项目,积累了对肾纤维化发病的认识,并获得贵州省科技进步二等奖2项,贵阳市科技进步二等奖1项(祥见附件“学术奖励情况”);

③ 课题组在对糖尿病肾病发病机制研究的基础上,根据中医理论和中药现代研究基础,筛选出一些可能具有保护肾脏作用的有待进一步的研究中药制剂,探索了中药复方制剂阻断DN信号通路的具体环节和机制,对这些中药是否具有阻断糖尿病大鼠肾小管上皮细胞TGF-β1、PKC和MAPK等信号通路的效应以及增加某些肾纤维化负调节因子表达的作用进行了研究,为临床治疗用药提供了新的实验依据。本课题组研制的中药复方制剂糖尿康(丹芪复方)实现了成果转化,向国家药品监督管理局申报,获得了“生芪消渴胶囊”生产批件。批准文号:国药准字B20020264。

(2)肝纤维化发病机制及防治研究

本课题组在前期研究中采用疾病动物模型复制、病理学观察、生化检测、免疫组化、real-time PCR、蛋白组学研究、流式细胞仪等先进的研究方法在体内外对肝纤维化发生的分子机制从基因到蛋白质变化进行了一系列的研究,并深入探讨了我省具有自主知识产权的复方中药制剂干预肝纤维化的药理作用机制,从细胞分子水平进一步揭示了肝纤维化的发生机制和药物干预作用。与此同时,我们还在国内率先采用当时先进的基因芯片、蛋白质组学的研究方法对人乙型肝炎后肝纤维化的组织与外周血进行研究,一方面验证我们在动物体内的研究发现,另一方面以期发现一些有助于肝纤维化临床诊断的分子标志物。通过课题组多年的研究,我们在对肝纤维化发生机制及药物干预的研究中取得了一些重要发现和新见解:

① 系统地研究了肝纤维化形成过程中肝细胞与肝星状细胞(HSC)增殖与凋亡调控的动态变化,在国内外率先提出了慢性肝损伤时调节肝脏不同细胞的凋亡模式(保护肝细胞,促进HSC凋亡)是临床综合防治肝纤维化的关键所在,丰富和发展了肝纤维化防治理论中抑制HSC活化是核心的理论和学说。

② 发现并证明了多种细胞因子TGF-β、PDGF、CTGF及其信号通路蛋白TGF-β/Smads ,PDGF/ERK及PKC活化参与了肝纤维化形成过程中细胞外基质(ECM)沉积的信号传递。中药丹芍化纤对上述不同的细胞因子及其信号蛋白尽管作用强度不同,但都有一定的调节作用,充分体现了复方中药多层次、多靶点的作用特点。

③ 组织蛋白组学研究显示人乙型肝炎肝纤维化组织与正常人肝组织的蛋白质表达谱有一定差异,共发现了25个与细胞信号转导、细胞增殖、氧化应激有关的蛋白质存在差异表达。另外,我们对肝纤维化患者血清与健康人外周血清的蛋白表达谱进行血清蛋白组学比较研究,发现了8个差异蛋白,这些差异表达的血清蛋白质有望成为肝纤维化诊断与判定预后的血清标志物。

本课题组对肝纤维化发生过程中肝细胞线粒体氧化应激、细胞因子及其信号转导蛋白、肝细胞与HSC凋亡及凋亡调控基因表达、胶原蛋白及代谢相关酶变化等方面的机制进行了较为全面的研究,上述研究成果于2011年申报并荣获了贵州省科技进步二等奖。

(3)地方病分子发病机制及防治研究

地方性氟中毒对人类身体健康的危害已得到公认,慢性氟中毒造成骨、牙和其他非骨性组织等多器官的严重损害。贵州是世界上人口最多、病区最集中的燃煤型地氟病重病区。氟中毒的发病机制尚未完全阐明清楚,氟中毒的防治任务十分艰巨,临床上还无一种有效的治疗氟中毒的药物,病区过去存在的老病人还生活在病痛的煎熬中。地方病研究是我院的重点研究方向,曾汇集多学科的力量进行攻关研究,得到国家和贵州省多项重大研究项目资助,研究成果处于国内外同行研究前列,获得国际社会认可。我们提出的“多氟源、总摄氟量”学说为修订我国饮水氟卫生标准提供重要依据,提出的“降低总摄氟量、提高机体抗氟能力、综合治理”的理念仍是当前对地氟病综合防治系统工程中的核心部分;证实了慢性氟中毒是一种全身性多器官损害性疾病,包括骨、牙和其他非骨性组织的严重损害;我们较早提出氧化应激水平升高是地氟病的主要发生机制,当前得到国际氟研究社会的广泛承认;我们还进行了治疗地氟病复方中药的研发。对地砷病的发病机制和致癌损害的研究方面获得重大成果。

我们在对地方性氟中毒的研究中获得的有关该病的流行病学和基础研究水平位于国际先进行列。我们多年来先后获得国家自然科学基金资助项目11项、科技部973前期重大专项1项、科技部重大国际合作项目1项、卫生部资助项目2项、教育部资助项目5项、贵州省科技项目30余项;发表科研论文近200篇,其中SCI收录30余篇,国内核心期刊80余篇,氟研究专著2本;获得全国科学大会奖1项,全国高等学校自然科学二等奖1项,中华医学奖三等奖1项,贵州省科技进步奖20余项;主持国际氟研究学术交流大会1次,参加主持国际氟研究学术交流会1次,主持国内氟研究学术大会2次,参加国际氟研究学术会议近20人次;组织成立我国最早(上世纪80年代初)的“中国氟研究协会”,我院国际著名教授魏赞道先生当选为主席,会员遍及全国各省市,90年代后期中国氟研究协会与中国地方病协会氟砷专业委员会合并;为贵州培养出大量氟中毒研究方向的科技骨干。

(4)心血管疾病发病机制及创新药物研制

心血管疾病是当今危害人类健康的第一杀手,大多数心血管疾病具有发病隐匿、病情发展迅速、并发症严重等特点,甚至危及患者生命、引起猝死。然而心血管发病机制复杂,预防控制率低,治疗效果欠佳,且发病有年轻化的趋势。

本研究方向主要涉及临床常见而危重的心血管系统疾病的发病机制和防治研究。在发病机制研究方面,多年来对某些体液因子在高血压和冠心病中的作用及相互关系进行了研究,通过基础与临床的多学科合作,在发病机制和药物防治方面取得较为突出的成果,曾获贵州省科技进步二等奖2项,贵州省科技进步三等奖1项。近年来主要从内皮细胞功能障碍的角度,研究内皮型一氧化氮合酶的功能改变在高血压、缺血性心脏病等动物模型在疾病发病中的作用,探索该酶功能障碍的机制,以及改善该酶功能对高血压、心肌缺血再灌注损伤的防治作用。在心血管系统疾病中内皮型一氧化氮合酶磷酸化改变,及其磷酸化/去磷酸化调控机制方面的研究曾获国家自然科学基金和省科技厅国际合作项目资助,研究成果参加国际学术会议进行大会交流,研究水平处于国内领先水平。

在心血管系统疾病创新药物研究方面,复制心肌重塑、动脉粥样硬化的实验动物和细胞模型,分析传统中药苦参的药效成分——氧化苦参碱、贵州省特色大宗药材太子参及CVB-D、贵州民族药艳山姜的干预作用。该研究方向共获国家自然科学基金3项,其他省部级科研项目8项,发表科研论文30余篇,其中SCI收录论文6篇,获贵州省医学会科技奖1项、贵州省科技进步奖1项。

在中药民族药活性研究方面,主要集中于贵州地产大宗民族民间习用药物——大蝎子草与艳山姜。系统分析了大蝎子草的品系,并采用活性追踪的方法分离追踪其活性组分,建立大蝎子草药材的制备工艺和质量标准,及活性的现代药理实验方法学考察。并分析了民族药艳山姜对动脉粥样硬化的作用及其机制。该方向获得国家自然科学基金项目1项,其他省部级科研项目6项。已获发明专利1项,发表科研论文12篇,其中SCI论文2篇。

在心血管疾病创新药物研究开发方面,2004年以来已完成贵州省中药现代化专项《心脉通滴丸的研制》、《KR滴丸》的药理毒理部分、北京科信必成四个口腔崩解片刺激性实验、贵州益佰《注射用银杏达莫安全性实验》、《艾迪注射液提高标准》、《复方荭草冻干粉针剂安全性药理试验》、《安迪注射液提高标准的试验研究》等,并已上报国家药品食品监督管理局。上海复旦大学委托《丁香降气颗粒的毒理学研究》已完成试验。贵州益佰委托《清开灵冻干粉针的试验》已完成研究,待上报。目前与贵州多个药业公司合作,进行创新药物及功能性食品的研究开发工作,已多次获得全省医药卫生领域各级各类奖项。

(5)肿瘤发病机制及防治研究

恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见重大疾病,本研究方向应用现代生物学研究理论与方法,深入探讨乳腺肿瘤发生、发展的分子机制,为肿瘤的有效防治提供实验依据;研究成果具有潜在的临床应用价值。

本研究方向主要探讨雌激素及其他内分泌因素(如表皮生长因子)对乳腺上皮细胞转化、及影响乳腺癌细胞恶性演进的分子信号转导机制,对肿瘤分子靶向治疗和早期诊断方面进行积极探索。本研究组已经发现:(1)乳腺癌钙蛋白酶(CANP)活性明显高于正常对照;(2)乳腺癌肿瘤特异性标记物―周期蛋白E的表达上调和蛋白剪切与CANP活性增高有关;(3)雌激素可通过激活CANP而诱导周期蛋白E表达和蛋白剪切;(4)雌激素刺激乳腺癌癌细胞恶性生物学行为的机制与CANP激活有关。本研究组近年来先后承担国家自然基金项目1项、省级基金项目2项,参编专著1部、参编或副主编全国规划教材6部,在Oncogene(IF 7.216)和FEBS Lett(IF 3.6)等国内外学术期刊发表研究论文30余篇。本方向在乳腺肿瘤细胞雌激素分子信号机制方面的研究处于国内领先水平。

二、平台队伍状况和培养人才的能力

本实验室现有工作人员18名,其中有教授8人,副教授5人,讲师3人;有博士后工作经历2人,获博士学位8人,获硕士学位7人;有博导5人,硕导9人;有出国留学背景7人。本实验室人员梯队结构合理、科研能力强,人员配备较为全面,由病理学与病理生理学、药理学、生理学等方面的专业技术人员组成。

本实验室团队带头人郭兵教授、杨勤教授是贵州省省管专家、博士生导师,有较高的学术水平和管理能力。本实验室的5个主要科研方向研究特色突出,学术带头人均有较高的学术水平和突出的贡献。

1.实验室负责人及学科带头人

Ⅰ. 郭兵教授:主要从事肾脏纤维化发病机制及防治的研究。

男,硕士,贵州省三级教授,博士研究生导师,贵州省省管专家,国务院特殊津贴获得者,贵州省教学名师,贵阳医学院学科带头人。1984年毕业于贵阳医学院医学系,获医学学士学位。分配到贵阳医学院病理生理学教研室任教。1986年至1989年就读于贵阳医学院病理生理专业研究生,获硕士学位。历任病理生理学助教、讲师、副教授、教授、病理生理学教研室主任,长期从事病理生理学的教学和科研工作,现任贵阳医学院院长办公室副主任,中国病理生理学会理事,中国生理学会肾脏专业委员会委员,《中国病理生理杂志》编委。

主要从事糖尿病肾病发病机制及药物防治的研究。主持及承担过国家自然科学基金、国家科技部攻关项目、贵州省重点攻关课题、贵州省科技基金项目、省教育厅基金、省地病办项目、省卫生厅等研究项目;现主持有国家自然科学基金、贵州省科技攻关项目、省优秀科技人才省长基金项目、省中药现代化科技产业研究开发专项项目、省科技基金、省高层次人才基金及贵阳市科技基金等研究项目。发表研究论文70余篇。曾获贵州省科技进步二等奖两项(第一完成人和第二完成人各一项)、贵州省科技进步四等奖一项(第一完成人)、贵阳市科技进步二等奖一项、首届贵州省青年科技大会优秀论文三等奖一项(第一完成人)。作为主编和副主编编写《病理生理学》教材三部。培养的研究生中已毕业并获硕士学位的17名,目前在读博士研究生3名、硕士研究生8名。

Ⅱ. 杨勤教授:主要从事肝纤维化发病机制及防治的研究。

女,博士,贵州省三级教授博士研究生导师,贵州省省管专家,贵阳医学院学科带头人贵州省优秀青年科技人才培养对象,现任贵阳医学院研究生学院院长。曾经两度出国留学,学成后回国,致力于基础医学病理生理学的教学及疾病发病机制与防治的科学研究。长期承担本科生、博硕士研究生《基础病理生理学》、《系统病理生理学》、《人类疾病动物模型复制》、《肝脏疾病病理生理学》等课程的大课及实验课教学。先后主持了“碘缺乏对中枢神经受体、递质影响”、“肺鳞癌早期标志物筛选及临床应用”、“激活型HSC活性多肽的筛选”等国家自然科学基金项目研究,还主持了国家科技部及教育部国际合作重点课题“贵州燃煤型砷中毒发生机制及防治研究”、“信号肽捕获的肺癌早期标志物研究”等的研究;主持了 “TGF-β/smads信号通路在纤维化疾病发病机制中的作用研究”、“丹芍化纤胶囊的临床研究”、 “乙型肝炎肝纤维化的蛋白组学研究”、“砷中毒患者血清蛋白质组学研究”、“中药丹芍化纤抗肝、肺、肾纤维化的应用研究”等多项贵州省科技攻关项目、贵州省优秀青年科技人才培养项目、贵州省中药现代化项目、贵州省国际科技合作重点计划、贵州省高层次人才基金、贵州省优秀科技人才省长基金等30余项科研项目的研究工作。在国内外学术刊物发表高层次研究论文112篇,其中SCI论文10余篇,核心期刊论文近90篇。作为第一主持人或主要研究成员,获贵州省科技进步二等奖1项,贵州省科技进步三等奖2项,贵州省医学会科技成果一等奖1项,贵州省青年优秀科技论文三等奖1项,作为副主编编写《病理生理学》教材3部、参编中英文教材3部、参与编写英文版专著2部,指导培养博士研究生、硕士研究生30余人,协助培养博士硕士研究生40余人,毕业生多人已成为我省医药卫生事业的骨干人才。在我院的学科建设、科学研究和人才培养工作中做出了应有的贡献。

2.高水平优秀人才的吸引与稳定

本实验室长期以来除了自身培养高级科技人才外,还特别注重创造条件吸引国内外高水平的优秀科技人才。2009年本实验室成功地聘请教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、科技部973项目首席科学家、南方医科大学姜勇教授为客座教授。姜勇教授已接受本实验选派的多名优秀青年骨干教师和研究生到其实验室进行短期进修学习。2012年通过贵州省“候鸟型高级人才吸引计划”,教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、科技部973项目首席科学家、现任北京大学基础医学院副院长的管又飞教授被聘为本实验室高级专家,管又飞教授将每年定期到本室进行指导性工作。

本实验室将坚持“派出去、引进来”的双途径学术交流准则,创造条件邀请国内和国际著名专家、学者到实验室进行学术指导、交流合作,指导和培养我室中青年科技人员,并派出骨干教师到国外发达国家高水平实验室进修,提高对国内外的学术交流、研究人员互访的能力。本实验室将充分发挥省级特色重点学科的优势,发挥病理学、病理生理学、药理学、生理学等学科特点的作用,创造良好条件,更多更好地引进和利用优秀人才。

3.研究生培养情况

近五年来,本实验室共培养毕业博士生21名,在读博士13人,博士后1人;培养毕业硕士生92名,在读硕士38名。毕业研究生在读期间发表论文76篇;5人次获贵州省科协、卫生厅等科技论文优秀奖;15人次获贵阳医学院优秀研究生论文奖。毕业研究生除继续攻读博士学位外,就业率100%,现多已成为所在工作单位年轻技术骨干。

三、科研平台已具备的基础条件

1.科研用房

目前,本实验室拥有独立的、设施较好的多间研究室,现拥有专业实验室面积超过700 平方米。网络互连、有现代化的管理措施。目前拥有的实验室平台有:地方病研究室、肾脏病研究室、心肺疾病研究室、细胞室、化学实验室、显微摄像室、核酸蛋白分析室、PCR室、电镜室等,并有与之相配套的公共仪器设备。

2.主要仪器设备

实验室通过多渠道筹集资金,加强仪器设备建设,改善科研硬件条件,仪器设备对我院科研工作人员和研究生开放。实验室现拥有多种可从动物整体、细胞水平,从形态、机能、代谢的角度研究疾病发病机制的大型仪器设备,所拥有的各种先进仪器设备总价值350余万元,其中万元以上仪器设备合计40 台(件),包括荧光定量PCR仪、荧光倒置显微镜、凝胶成像分析系统、超高速低温离心机、全波长酶标仪、荧光显微镜、血气分析仪、无创大鼠血压测定仪、血液流变测试仪等(见附表7)。

3.配套设施

贵阳医学院拥有学院图书馆及附属医院图书馆,藏书超过106万册;本实验室拥有特殊中外文藏书近千册,中外文期刊20余种。本室可通过图书馆中文电子期刊数据库(中国知网、万方、维普)、外文电子期刊数据库(WILEY、OVID-LWW、EBSCO-ASP、NatureCALIS、OUP)等进行检索,基本满足教学、科研和医疗服务所用信息和资料的需要。

另外,2012年获批为“省部共建教育部地方病与少数民族性疾病研究重点实验室”的贵州省医学分子生物学重点实验室,亦可作为本实验室进行科研和人才培养的基地。

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